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【原文標題】Nicotinamide adenine dinucleotide and its related precursors for the treatment of Alzheimer s disease

【標題翻譯】煙酰胺腺嘌呤二核苷酸及其相關前體治療阿爾茨海默病

【文獻作者】Nady Braidy, Ross Grant,and Perminder S. Sachdev

【發(fā)布雜志】Curr Opin Psychiatry

【發(fā)布時間】2018, 31:160–166

【影響因子】4.483

【文獻解讀】

提起阿爾茲海默癥,大家應該不陌生,總結就是感覺自己萌萌噠,可是什么都不記噠。今天我們要分享的這篇綜述主要是描述了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內NAD+的一些基本生物學表現(xiàn)和代謝過程,同時作者結合已有的多項研究總結指出,NAD+具有很好的抗阿茲海默癥的潛能,通過補充一些相應的NAD+前體物質也能提高NAD+水平,從而達到治療阿茲海默癥的療效。

(注:圖片來源于網(wǎng)絡)

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)本身是一種必不可少的吡啶核苷酸,作為眾多代謝途徑之間的主要能量轉移中間體,發(fā)揮著關鍵作用。NAD +也具有與其磷酸化衍生物NADP +和NADPH相似的化學性質。NAD+及其相關衍生物是體內400多種酶促反應中的主要輔酶,并參與基本的代謝過程,包括糖酵解,檸檬酸循環(huán)和線粒體氧化磷酸化。 但是,最近20年的研究表明NAD+不僅僅是新陳代謝的調節(jié)劑,還被證明是多種參與DNA修復的調節(jié)的酶的作用底物,還參與細胞內鈣穩(wěn)態(tài)的維持和免疫學作用以及表觀遺傳調控的基因表達。通過SIRT(依賴NAD+發(fā)揮作用)沉默基因可以延長酵母和小型哺乳動物的壽命。

細胞NAD+水平減少發(fā)生于多種情形,包括肥胖、神經(jīng)退化和衰老等。NAD+水平增加會增加壽命和健康跨度,而其減少與加速老化和/或減少健康壽命有很大的聯(lián)系,研究者甚至猜測,NAD+水平降低可能是老化過程的一個重要促進者。而衰老是諸如阿茨海默病等癡呆疾病主要的風險因素。因此,補充NAD+前體可能對炎癥和活性氧累積引起的大腦損傷有神經(jīng)保護作用。

許多證據(jù)強調了NAD+在阿爾茨海默氏病中的潛在作用。與相同年齡的對照大腦相比,在阿爾茨海默氏病患者死后大腦的顳葉和額葉皮質中積累了更多的NAD+消耗物。 同樣,發(fā)現(xiàn)在脆弱的腦細胞中NAD+轉換增加。

(注:圖片來源于網(wǎng)絡)

阿爾茲海默癥與淀粉樣β蛋白密切相關。相關研究發(fā)現(xiàn)SIRTs與阿爾茨海默病中淀粉樣β蛋白前體(APP)的非淀粉樣生成途徑有關。研究表明,增加核NAD+的合成和激活SIRT1可以防止神經(jīng)元軸突變性。同樣,NAD+對SIRT1的激活顯著降低了寡聚淀粉樣β蛋白的水平。SIRT1的過表達也改善了纖維狀淀粉樣β蛋白引起的小膠質細胞活化,減弱了神經(jīng)毒性趨化因子、細胞因子、活性氧和氮的釋放。總的來說,研究發(fā)現(xiàn)了增加核NAD+的合成和激活SIRT1有助于減少阿爾茨海默氏病患者的發(fā)病風險。同樣,在阿爾茲海默癥模型小鼠中補充NAD+或者其前體物質,顯示出了對于治療阿爾茲海默癥的顯著效果。

除上述之外,據(jù)報道,NMN還可以改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能,主要是通過改善淀粉樣β低聚物誘導的毒性和認知功能損害,減輕神經(jīng)膠質反應性運動神經(jīng)元的喪失以及神經(jīng)干細胞和祖細胞的維持來實現(xiàn)的。NMN還可以預防腦缺血引起的細胞凋亡,并增強腦損傷后的神經(jīng)發(fā)生。 NMN處理還可以引起相應神經(jīng)炎癥因子變化減輕繼發(fā)性神經(jīng)損傷。

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【文獻總結】

在衰老過程中,大腦的生理穩(wěn)態(tài)狀態(tài)的擾動可能導致細胞功能受損,并最終導致大腦完整性喪失并加速認知和記憶力下降。相關研究表明增加的氧化應激會損害正常的細胞生物能,并增加必需核苷酸NAD+和ATP的消耗。NAD+及其前體已被證明通過飲食攝取以及體內幾種炎癥和代謝性疾病的治療和管理,可改善細胞穩(wěn)態(tài)。隨年齡增加,衰老的大腦中的細胞NAD+儲存量減少了,但是發(fā)現(xiàn)使用NAD+前體,可以使得體內NAD+水平升高并減輕細胞生物能量的破壞。

因此,NAD+及其前體可能是維持腦內最佳細胞穩(wěn)態(tài)功能的重要治療策略。各種食物中都含有NAD+前體,并可能以補充劑的形式轉移到臨床應用,但僅憑食物食療補充的具體效果還有待驗證。

【延伸閱讀】

1.NAD+作為人體重要的輔酶,參與人體細胞的上千種反應,通過維持線粒體功能,激活DNA修復酶和Sirtuins家族來發(fā)揮抗衰老功能。但NAD+水平會隨著人體年齡的上升而不斷下降,其本身分子過大,無法直接補充,一般考慮補充其前體來提升其水平。NAD+本身有煙酸、色氨酸、煙酰胺和NR/NMN這4種前體,但前3者具備副作用。其中煙酸會引起面部潮紅,色氨酸會引起惡心和頭痛,煙酰胺則會抑制Sirtuins引起肝臟中毒。NMN和NR作為暫未發(fā)現(xiàn)副作用的前體,便因此成為了補充NAD+最具競爭力的選擇

2. 阿爾茨海默病(AD)

是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。病因尚不明確,主要與遺傳和環(huán)境因素有關;表現(xiàn)出進行性認知功能障礙和行為損害;無法治愈,綜合治療可以減輕病情,延緩發(fā)展。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征,病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者,稱早老性癡呆;65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。